Wie gewinnt man gegen Grippe-Viren?

Richard Neher
Biozentrum, University of Basel

slides at neherlab.org/201903_TecNight.html

Was sind Viren?

tobacco mosaic virus (Thomas Splettstoesser, wikipedia)

bacteria phage (adenosine, wikipedia)

influenza virus wikipedia

human immunodeficiency virus (HIV) wikipedia

Viren benötigen Wirtszellen zur Replikation
sind wenig mehr als Genom + Kapsid
ihr Genom ist 5-200Tsd Basen lang (+Ausnahmen)
zahlenmäßig dominierenden Organismen $\sim 10^{31}$

Alle Viren brauchen Wirts-Zellen zur Replikation

Influenza A Viren des Menschen

slide by Trevor Bedford

Viren als Krankheits-Erreger

Die spanische Grippe 1918

Grippe-pandemie in 2009 ("Schweinegrippe")

Influenza-Virus

Oberflächenproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA)
Influenza A Virus

verbreitet in Vögeln und Säugetieren
Viele Subtypen der Oberflächenproteine
H3N2, H1N1, H7N9, H5N1
H3N2, H1N1 zirkulieren im Menschen

Influenza B Virus

infiziert fast nur Menschen

Das Influenza Virus-Genom

das Genom besteht aus 8 Segmenten, analog zu Chromosomen
die Länge variiert von 800 zu 2400 Basen
Gesamtlänge ~14'000 Basen
(das menschliche Genom hat ungefähr 3'000'000'000 Basen.
Das Genom verändert sich durch zufällige Mutationen
Das Influenza Virus hat eine Mutationsrate von $10^{-5}$ pro Tag und Base.
→ ca. eine Mutation pro Woche
→ hohe Mutationsrate ermöglicht die schnelle Evolution
→ Impfstoff gegen Grippe muss ständig aktualisert werden

adapted from www2.le.ac.uk

Mutationen in Genom-Sequenzen verraten die Ausbreitung und Evolution des Virus

A/Brisbane/100/2014
GGATAATTCTATTAACCATGAAGACTATCATTGCTTT...

A/Brisbane/1000/2015
GGATAATTCTATTAACCATGAAGACTATTATTGCTTT...

A/Brisbane/1/2017
GGATAATTCTATTAACCATGAAGACTATCATTGCTTT...

... Tausende Sequenzen mehr...

Phylogenetische Analyse von Virus-Genomen

RNA Viren haben hohe Mutationsraten. Ein Genom mutiert all paar Wochen.

Influenza Viren verändern sich und weichen so dem Immunsystem aus.
Impfstoffe müssen laufend aktualisiert werden

Vaccine strain selection schedule

Klingen and McHardy, Trends in Microbiology

nextflu.org

joint work with Trevor Bedford & his lab

Ist Evolution von Grippe vorhersehbar?

Extrapolation
Vorhersagen durch Vergleich mit historischen Mustern
Erfolgreiche Varianten anhand des Verzweigungsmuster detektieren
Antigenische Eigenschaften zirkulierender Viren

RN, Russell, Shraiman, eLife, 2014

Fitness Inferenz anhand des Baums

$$P(\mathbf{x}|T) = \frac{1}{Z(T)} p_0(x_0) \prod_{i=0}^{n_{int}} g(x_{i_1}, t_{i_1}| x_i, t_i)g(x_{i_2}, t_{i_2}| x_i, t_i)$$

RN, Russell, Shraiman, eLife, 2014

Vorhersage der dominierenden H3N2 Influenza Variante

Nicht Grippe-spezifisch
Wie kann das Model weiter verbessert werden? (siehe z.B. das Model von Luksza & Laessig)
Anwendbarkeit in anderen Zusammenhängen?

RN, Russell, Shraiman, eLife, 2014

nextstrain.org

joint work with Trevor Bedford & his lab

Zusammenfassung

RNA Viren evolvieren schnell
Das Virusgenom verändert sich alle paar Wochen
Aus Genomsequenzen kann Dynamik und Ausbreitung des Virus rekonstruiert werden
Algorithmen können vorhersagen, welche Grippe-Varianten nächste Saison dominiert
Automatische real-time Analyse kann helfen Ausbrüche einzudämmen
Bioinformatik vereint Mathematik, Informatik, mit aktuellen Fragestellen der Lebenswissenschaften.